En la anterior entrega de "Fisiología de la memoria", comentaba cuáles eran los modelos actuales que permitían explicar el porqué y el dónde se almacena la memoria humana.
En esta nueva entrega comentaré cuáles son los procesos biológicos que lo permiten.
AVISO: este artículo será más complejo que el anterior y requiere un cierto conocimiento de Biología celular y molecular, en concreto es necesario conocer lo que es una sinapsis:
Plasticidad sináptica
Es la habilidad que tiene la conexión entre dos neuronas (sinapsis; mirar también aquí) para responder al uso o al desuso de la transmisión nerviosa, es decir, la conexión se reforzará o disminuirá en función de si se le da uso o no, respectivamente.
¿Y qué tiene esto que ver con la memoria? Fácil, el hecho de que la memoria sea dependiente de la capacidad que tengan las neuronas para interconectarse (mirar ley de Hebb) hace que la plasticidad sináptica sea el mecanismo fundamental por el que se "produce" la memoria.
Hay que recordar que en el artículo anterior mencioné que la "mejora" de la asociación entre neuronas era debido al aumento de la sensibilidad de la célula postsinátpica a las señales recibidas desde la célula presináptica (otra vertiente habla de que es posible que lo que aumente sea el neurotransmisor liberado por la célula presináptica).
¿Cómo se produce esta plasticidad?
He aquí una de las grandes cuestiones de la neurobiología. No pretendo solucionarla, claro está, simplemente explicar el panorama.
Hay que tener en cuenta que uno de los factores más importantes a tener en cuenta en la plasticidad sináptica es el Calcio (Ca a partir de ahora) intracelular.
Se piensa en el siguiente mecanismo (desarrollado por los laboratorios Eric Kandel), que lo podemos dividir en dos partes:
- 1ª parte: involucra a los receptores ionotrópicos de glutamato NMDA y AMPA.
- Cuando una neurona presináptica se activa, libera al espacio presináptico un neurotransmisor activador, glutamato.
- Éste se une a sus receptores específicos NMDA y AMPA, de la neurona postsináptica, con lo cual se activan.
- La activación de estos receptores permite la entrada (por tanto, el aumento) de Ca en la neurona postsináptica y la consecuente despolarización de esta célula (con lo que el impulso nervioso se podrá transmitir a la próxima neurona).
- El aumento del Ca intracelular en la célula postsináptica permite la activación de segundos mensajeros, que "actúan" en la 2ª parte del mecanismo.
- 2ª parte: involucra a los segundos mensajeros que son 2 proteínas kinasas: CaMKII y PKAII (aunque también hay más mediadores), que permiten un aumento de la transcripción génica. Esta acción tarda más en comenzar y es más mantenida en el tiempo.
- Estas proteínas están asociadas con el crecimiento de las espinas dendríticas y a la adición y fosforilación de receptores AMPA en la célula postsináptica, con lo que aumenta la sensibilidad de ésta a la estimulación por el glutamato liberado por la célula presináptica.
- Su inactivación es dependiente de proteín-fosfatasas. Un ejemplo son las fosfodiesterasas que permiten disminuir los niveles de cAMP, implicado en el aumento de la síntesis del receptor AMPA en la neurona postsináptica.
En este resumido mecanismo, queda patente que en el caso de que se active una neurona, ésta se asociará a la siguiente a ella según la ley de Hebb, permitiendo una sinapsis más eficiente.
No queda en cambio claro qué ocurriría si disminuye su activación. En este caso, la célula no alcanzaría la concentración de Ca suficiente como para activar segundos mensajeros y por ello no se produciría esta asociación.
Aquí un vídeo que ejemplifica el funcionamiento básico de un receptor NMDA:
Aclaro que además de este mecanismo, existen otros no relacionados con los receptores NMDA, esto es dependiente de la región cerebral.
Y aunque este mecanismo parece explicar muchas cosas, tiene un fallo manifiesto y es que siguiendo su regla, si una neurona se activase, ocurriría un feedback positivo que se retroalimentaría permanentemente gracias a los segundos mensajeros, que permanentemente estimularían un aumento del Ca intracelular.
Para evitar tal bucle positivo, existen 2 mecanismos fundamentales: la llamada escalada sináptica y la metaplasticidad.
Escalada sináptica y metaplasticidad
La escalada sináptica sirve para regular la fuerza de las sinapsis, disminuyendo la amplitud de los potenciales postsinápticos excitatorios débiles (en respuesta a una continua excitación) y aumentándolos después de un bloqueo prolongado. Esto ocurre gracias a la regulación de la densidad de receptores NMDA en la sinapsis.
Como su propio nombre indica, metaplasticidad significa: plasticidad de la plasticidad. Ésta permite variar el umbral en el cual la plasticidad tiene lugar, lo que permite regular la respuesta a la actividad sináptica y prevenir estados saturados de activación o bloqueo.
Dada la complejidad y extensión de estos temas, no he puesto demasiada información. Os recomiendo leer el artículo de metaplasticidad en la Wikipedia ya que habla de los mecanismos más actuales que describen el proceso de plasticidad sináptica.
Uno de los mecanismos que sí me gustaría comentar es el de los gliotransmisores, que son compuestos químicos sintetizados por la glía que permiten una sinapsis más eficaz, facilitando la abertura de canales. Un ejemplo puede ser la D-Serina, que es un potente agonista (el más potente de hecho) de los receptores NMDA de glutamato. De hecho, para que estos receptores se abran, necesitan unirse o con glicina o con D-Serina.
Quise recalcar los efectos de los gliotransmisores puesto que la glía no es únicamente un tejido de sostén cerebral, sino que es un verdadero partícipe en la sinapsis, que sería la función primordial de las células nerviosas. De hecho, es un marcador de "inteligencia" (por llamarlo de alguna forma) ya que existe un estudio (criticado por diversas causas, eso sí) en el que se dice que el cerebro del célebre físico Albert Einstein tiene una ratio glía/neuronas superior a la media.
Modificaciones
A corto plazo
AVISO: no confundir con memoria a corto plazo. Este apartado se refiere a las modificaciones a corto plazo de la plasticidad neuronal.
Existen modificaciones a corto plazo de la plasticidad (del orden de segundos) mediante las cuales la sinapsis se hace más o menos eficaz:
- Aumento de la eficacia de la sinapsis: está asociada con el aumento de eficiencia por el cual los potenciales de acción provocan la liberación de vesículas contenedoras de neurotransmisores.
- Disminución de la eficacia de la sinapsis: que puede ocurrir por 3 mecanismos:
- La deplección de las vesículas contenedoras del neurotransmisor.
- Por procesos postsinápticos o por la activación de receptores presinápticos.
- Por modificación de la sinapsis gracias a la liberación de ATP (por astrocitos) procedente de otra sinapsis (depresión heterosináptica).
A largo plazo
AVISO: no confundir con memoria a largo plazo. Este apartado se refiere a las modificaciones a largo plazo de la plasticidad neuronal. Sí tiene relación, pero no es lo mismo.
Las modificaciones a largo plazo de la plasticidad pueden durar del orden de minutos en adelante.
Son de 2 tipos:
- Long-term potentiation (LTP; "potenciación a largo plazo"): incremento en la respuesta sináptica debido a la potenciación de los impulsos sinápticos (por el mecanismo descrito antes) mantenidos por encima de un nivel basal durante un período de tiempo considerable. Es hoy en día considerada la explicación más apropiada a las teorías de Hebb.
- Long-term depression (LTP; "depresión a largo plazo"): reducción en la eficacia de la sinapsis que dura horas o más. Es debida a una activación por estímulos a baja frecuencia o bien a una sobreestimulación de la sinapsis. Esto causa una disminución en la densidad de receptores postsinápticos, y con ello una menor eficacia de la respuesta sináptica. Este mecanismo existe para impedir que las neuronas se saturen.
Añadido a esto, existe hoy en día bastante investigación con PKMζ, una enzima que añade grupos fosfato a ciertas proteínas diana. Constituye un mecanismo "necesario y suficiente" para el mantenimiento de la memoria a largo plazo y hay mucha investigación actualmente con ella puesto que parece ser que en el Alzheimer hay alteraciones de esta proteína.
He pensado que estaría bien un resumen de las 2 entregas de "Fisiología de la memoria". Creo que los puntos clave son los siguientes:
- El principio de Hebb propone que: "aquellas neuronas que disparen juntas, permanecerán asociadas", con lo que se entiende que la asociación neuronal es la que permite una mayor eficiencia en la sinapsis.
- La plasticidad sináptica es la que permite esta asociación, consiguiendo que la neurona postsináptica aumente su sensibilidad a los neurotransmisores liberados por la neurona presináptica (según los mecanismos comentados arriba).
- La plasticidad sináptica sin regulación llevaría a que aquellas neuronas que fuesen activadas serían permanentemente activadas y a que las que estuviesen bloqueadas seguir así; por ello existen 2 mecanismos de regulación fundamentales que son: la escalada sináptica y la metaplasticidad.
- La plasticidad sináptica puede ser a corto o a largo plazo y es esta última la que permite explicar de una forma coherente los mecanismos de la memoria (según el LTP y el LTD).
En lo referente a eso y ya para acabar, sé que a muchos os interesará esta noticia, no me cabe la menor duda.
Al ser un tema algo árido, he intentado simplificarlo en todos los aspectos que pude. Espero que se pueda entender con un pequeño esfuerzo (recordad: "tan sólo disfrutad de los contenidos...").
Dudas razonables
Me gustaría recalcar 2 aspectos que no he llegado a comprender a pesar de lo que he visto por ahí, que son:
- Siguiendo el ejemplo que puse en mi anterior artículo sobre el experimento de Pávlov, ¿cómo sabe la neurona A que ha de contactar con la B? Me explico: es fácil entender que "neuronas que disparen, juntas permanecerán asociadas", pero ¿cuál es la base biológica de tal hecho? Entre lo poco que he encontrado por ahí, se me ocurre alguna posibilidad (nada concluyente desde luego):
- En este artículo, (en el cuadro amarillo llamado "células que disparan juntas, cablean juntas) se comenta la posibilidad de que al ocurrir simultáneamente el estímulo auditivo y el visual durante mucho tiempo, acabarán asociándose en la corteza ya que también llegan allí al mismo tiempo. No me parece una explicación muy precisa, pero es la que hay.
- Y la otra es más sencilla de plantear: ¿cómo accede nuestro cerebro a la memoria? Hasta cierto punto podemos entender cómo hace el cerebro para almacenarla, pero realmente ¿cómo accede a ella? No he encontrado ningún planteamiento serio a esta pregunta. Si sé algo más lo pondré al instante.
Pero por supuesto hay que tener en cuenta de que es un campo que está en pañales, como quien dice, con lo cual esperaremos a los próximos años a ver qué nos deparan las nuevas investigaciones.
Agradecimientos
Claramente mi agradecimiento más fundamental ha de ser a la Wikipedia, que me ha permitido crear el artículo desde cero.
De hecho lo que me he dedicado a hacer era a leerla, intentar comprender los mecanismos y aunar los artículos para sintetizarlos en esto que estáis viendo.
Con lo cual reitero mi agradecimiento y cumplo así el requisito de nombrarla para cumplir con la licencia CreativeCommons.
También agradezco a:
- Withfriendship: por su imagen de la sinapsis.
- Kosigrim: por el vídeo de cómo funciona un receptor NMDA.
- UNMC: por su imagen de la formación del LTP.
Si alguien ha leído el artículo hasta el final le estaré eternamente agradecido.
Cualquier duda, sugerencia o demás puede ser comentado en el artículo, en mi Twitter o en mi mail.
¡Un saludo a todos!
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